Le paludisme a été responsable en 2018 de 405 000 décès, en majorité des enfants de moins de 5 ans, ce qui en fait la première cause de mortalité liée aux parasitoses. En collaboration avec plusieurs partenaires biologistes et parasitologues, nous développons des molécules hétérocycliques originales principalement en deux séries chimiques distinctes.

Projet Nintarmal 2018-2021 (ANR-17-CE11-0017)

De nouveaux hétérocycles trichlorométhylés présentant une analogie avec les bases nucléiques possédent une activité antiplasmodiale avec un mécanisme d’action qui diffère de celui des antipaludiques commerciaux. Une recherche de cibles par chromatographie d’affinité a permis d’identifier deux enzymes : une GTPase Pfrab6 et une pyruvate kinase Pfpyrk1. La validation des cibles parasitaires est réalisée au sein de l’équipe UMR261 MERIT (Paris Descartes). De même, la poursuite des pharmacomodulations autour de ces hétérocycles ont permis d’identifier des molécules possédant une meilleure activité et un meilleur profil cytotoxique (UMR Vitrome, IHU Méditerranée Infection, Marseille). Récemment, il a été identifié que ces molécules possédaient une action sur la biogénèse de l’apicoplaste, un organite essentiel à Plasmodium (IAB Grenoble).

Projet Palukill (Fondation pour la Recherche médicale DCM20181039565)

En série 2-aminothiénopyrimidinone, un composé hit possédant d’excellentes activités in vitro sur les stades érythrocytaire et hépatique de P. falciparum et P. yoelii a été identifé. De plus, un effet sur les gamétocytes est observé démontrant un haut potentiel de blocage de la transmission en  réduisant le nombre d’oocystes et de sporozoïtes dans le vecteur Anopheles. Ce composé exerce son activité antiplasmodiale par un mécanisme d’action différent de celui des antipaludiques commercialisés actuellement. L’activité in vivo pâtit d’une faible solubilité aqueuse et d’une demi-vie courte nécessitant des modifications structurales permettant l’amélioration des paramètres pharmacocinétiques. Pour élucider le mécanisme d’action, une approche chimio-protéomique (chromatographie d’affinité) et phosphoprotémique seront entreprises. Ce projet de chimie-biologie intégrative vise donc à accéder à un nouveau candidat médicament antipaludique actif sur plusieurs stades de P. falciparum et possédant un mécanisme d’action jusque-là non-décrit.

Références sélectionnées: a) G. Giuglio-Tonolo, T. Terme, M. Médebielle, P. Vanelle Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6433-6435. b) G. Giuglio-Tonolo, T. Terme, M. Médebielle, P. Vanelle Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5121-5124. c) G. Giuglio-Tonolo, T. Terme, P. Vanelle Synlett 2005, 251-254. d) O. Khoumeri, M. Montana, T. Terme, P. Vanelle Tetrahedron 2008, 64, 11237-11242. e) O. Khoumeri, T. Terme, P. Vanelle Synthesis 2009, 3677-3683. f) O. Khoumeri, M. D. Crozet, T. Terme, P. Vanelle Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6372-6376. g) T. Juspin, M. Laget, T. Terme, N. Azas, P. Vanelle Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 840-845. h) O. Khoumeri, G. Giuglio-Tonolo, M. D. Crozet, T. Terme, P. Vanelle Tetrahedron 2011, 67, 6173-6180. i) O. Khoumeri, M. Montana, T. Terme, P. Vanelle Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2410-2413.

Les kinétoplastidés sont des parasites responsables chez l’homme, mais aussi chez les mammifères, d’infections tropicales qualifiées de « négligées » par l’OMS. Parmi celles-ci on retrouve les leishmanioses viscérales, mortelles en l’absence de traitement, qui sont causées par Leishmania donovani et L. infantum. D’autre part, les trypanosomiases humaines africaine (Maladie du sommeil) et américaine (Maladie de Chagas) sont dues à Trypanosoma brucei et T. cruzi respectivement. Ces protozoaires flagellés expriment une ou deux nitroréductases qui, absentes chez l’homme, constituent une cible thérapeutique privilégiée. Parmi les nombreuses séries nitro-hétéromatiques développées au laboratoire, les 3-nitroimidazopyridines ont permis d’obtenir des molécules hits, sélectivement bioactivées par les nitroréductases parasitaires. Les structures chimiques de ces hits sont pharmacomodulées en vue de faire varier leur potentiel de réduction d’une part, et d’améliorer leurs profils physico-chimique et pharmacocinétique d’autre part.

Un autre axe de recherche antikinétoplastidés concerne la pharmacomodulation d’amidoximes antileishmaniennes. Une centaine de structures originales a déjà pu être synthétisée. L’évaluation biologique a permis de faire ressortir des molécules hits, ayant une bonne activité sur les formes promastigotes et amastigotes de Leishmania ainsi qu’une faible toxicité sur les souches cellulaires étudiées.

a) O. Khoumeri, C. Spitz, T. Terme, P. Vanelle Molecules 2013, 18, 7364-7375.  b) M. Montana, F. Correard, O. Khoumeri, M.-A. Esteve, T. Terme, P. Vanelle Molecules 2014, 19, 14987-14998. c) A. R. Nadji-Boukrouche, O.  Khoumeri, T. Terme, M. Liacha, P. Vanelle Molecules 2015, 20, 1262-1276. d) A. R. Nadji-Boukrouche, S. On, O.  Khoumeri, T. Terme, P. Vanelle Tet. Lett. 2015, 56, 2272-2275. e) C. Spitz, T. Terme, P. Vanelle, Synlett 2016, 27, 301-303.

Les infections à clostridium difficile, bactérie anaérobie sporulée, se manifestent par des diarrhées post – antibiotiques pouvant se compliquer de perforations digestives, causant un problème majeur de santé publique, notamment en milieu hospitalier. L’apparition d’un clone particulièrement virulent, clostridium difficile NAP1/O27, est en rapport avec une augmentation des taux de récidives des infections et des résistances aux traitements de première ligne (vancomycine et métronidazole). Le laboratoire s’intéresse depuis plusieurs années au développement de nouveaux 5-nitroimidazoles dérivés du métronidazole, avec 2 objectifs principaux : améliorer l’activité sur les souches bactériennes résistantes et limiter la mutagénicité observée fréquemment avec ce type de composés. Les pharmacomodulations réalisées jusqu’à présent ont permis de développer de nouvelles molécules plus actives in vitro que le métronidazole sur des souches de clostridium difficile particulièrement virulentes cliniquement. Les synthèses sont guidées par l’activité des molécules et leur cytotoxicité afin d’obtenir des composés présentant un indice de sélectivité équivalent à celui du métronidazole.

a) C. Spitz, O. Khoumeri, T. Terme, P. Vanelle Synlett 2013, 24, 1725-1727. b) C. Spitz, A. Lin, T. Terme, P. Vanelle Synthesis, 2014, 46, 3229-3232.

Suite à la découverte en 2014 du LPCRW_0005, inhibiteur sélectif de la réplication des rhinovirus humains de type B14, le projet de recherche a fait l’objet de nombreux axes de travail. Une étude du mécanisme d’action ainsi que l’identification de la cible ont été réalisées via des tests de mutagenèse dirigée qui ont permis de déterminer les acides aminés clefs dans l’interaction avec la cible. De plus, la structure cristalline du complexe RV-B14 / LPCRW_0005 a été décrite (PDB ID: 4PDW). Depuis, une stratégie combinant la chimie, la biologie et le docking a été menée pour une optimisation supplémentaire de cette classe de composés afin d’élargir le spectre d’action notamment grâce à la conception de candidats médicaments in silico-assistés. Plus de 200 molécules ont été synthétisées et évaluées in vitro permettant d’identifier des molécules hits possédant une CE₅₀ dans la gamme de 30 nM et un index de sélectivité (IS) supérieur à 5800. Le projet s’est également tourné vers l’évaluation de la mutagénicité : des résultats négatifs dans le test du micronoyau in vitro, ont indiqué son absence d’activité clastogénique et/ou aneugénique dans les conditions expérimentales.

Très récemment une étude dédiée à la détermination des paramètres pharmacocinétiques des composés in silico et in vitro a été initiée afin d’obtenir des composés optimisés. Les besoins immédiats du projet résident dans l’élargissement du spectre d’action de nos composés.

R. Rayala, A. Giuglio-Tonolo, J. Broggi, T. Terme, P. Vanelle, P. Theard, M. Médebielle, S. F. Wnuk Tetrahedron 2016, 72, 1969-1977.

De nombreux candidats-médicaments porteurs d’un noyau quinoxaline sont actuellement en phase d’essais cliniques. Parmi eux, le XK-469 s’est révélé être un inhibiteur de la topoisomérase IIb et une étude clinique décrit son utilisation avec succès chez un enfant atteint de neuroblastome (stabilisation de la maladie pendant 14 mois). Dans la continuité de notre activité de recherche axée sur la préparation de nouveaux composés potentiellement bioactifs, nous avons décidé de synthétiser de nouveaux composés de type quinoxaline afin d’explorer le potentiel antiprolifératif de ces dérivés.

De récents résultats ont montré que 8 de nos composés en série quinoxaline porteurs d’une fonction époxyde possédaient une activité cytotoxique sur des lignée de cellules de neuroblastomes SK-N-SH et IMR-32. Une molécule en particulier possédait des IC₅₀ inférieures au XK-469. L’objectif de nos travaux de recherche est actuellement de poursuivre la synthèse de nouveaux composés quinoxaline -époxyde afin d’étudier l’influence de la nature et de la position de divers substituants sur l’activité antiproliférative. Ce projet de chimie thérapeutique, mené en étroite collaboration avec des équipes de biologie, vise donc à accéder à de nouveaux candidats médicaments contre le neuroblastome, un cancer de sombre pronostic faute de thérapeutiques efficaces disponibles jusqu’à présent.

J. Broggi, M. Rollet, J.L. Clément, G. Canard, T. Terme, D. Gigmes, P. Vanelle Angew. Chem. Int. Ed. 2016, DOI 10.1002/anie.201600327.