(P^r. G.AUDRAN)

Depuis plusieurs années, le développement de nouveaux médicaments anticancéreux repose sur un concept combinant une haute sélectivité associée a une haute activité. Dans ce projet, nous proposons de développer une nouvelle approche dissociant sélectivité et activité. Une haute sélectivité de la prodrogue doit être assurée en utilisant l’activité enzymatique spécifique des cellules cancéreuses pour relarguer un médicament actif conduisant à une haute activité aléatoire et non-sélective. Ceci engendrera des désordres biologiques à l’origine de mécanismes d’apoptose/nécrose ou de procédés immun conduisant à la mort cellulaire.
A notre avis, les radicaux libres constituent la famille d’intermédiaires la plus pertinente fournissant des espèces hautement réactives réagissant aléatoirement. En effet, un excès de radicaux dans les cellules cancéreuses conduit à des modifications de la membrane, des protéines et des lipides conduisant à la mort des cellules cancéreuses. Ainsi, l’augmentation de la quantité de radicaux dans les cellules cancéreuses pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique, aussi longtemps que les radicaux sont générés au bon endroit et au bon moment. Cependant, le succès de cette approche repose sur des prérequis drastiques incluant une génération très bien controllée des radicaux dans les tumeurs, une cinétique controllée de leur génération, et une faible cytotoxicité des prodrogues radicalaires.
Selon nous, les alcoxyamines R1–ONR2R3 sont les molécules les plus pertinentes dans ce but puisqu’elles peuvent subir des ruptures homolytiques relarguant deux radicaux libres:

i) un radical alkyl R1• transitoire et hautement réactif, utilisable en thérapie par génération de désordres biologiques causant ultimement la mort cellulaire. Dans ce but, une alcoxyamine stable sera biologiquement activée par hydrolyse enzymatique en une alcoxamine hautement labile pouvant spontanément se cliver en deux radicaux.
ii) un nitroxyde R2R3NO• stable et persistant, pouvant être utilisé pour le suivi biologique de l’effet du médicament par Imagerie par Résonance Paramagnétique ou des techniques d’IRMO (vide supra). En conséquence, les alcoxyamines ont donc un grand potentiel comme agents théranostiques. Cet aspect est très important pour suivre in situ l’effet du médicament sur des souris modèles, et plus tard, adapter au mieux le traitement du patient.

Ainsi, les alcoxyamines qui sont de petites molécules de faible poids moléculaire et ne présentant pas les inconvénients des nanoparticules (cytotoxicité, accumulation… principalement utilisées en théranostique), montrent des propriétés physiques et spectroscopiques similaires aux nanoparticules, et une activité biologique proche de celle des médicaments.

• Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 719-723.
• Mol. Pharmaceutics 2014, 11, 2412-2419.
• Chem. Commun. 2014, 50, 7921-7928.