Équipe Pharmaco-Chimie Radicalaire (PCR)

Les agents réducteurs possédant une structure organique neutre et un potentiel redox exceptionnellement négatif ont reçu un regain d’intérêt grâce aux récents progrès de leur réactivité en chimie organique.[1] Ces puissants donneurs d’électrons organiques (DEO) sont capables de transférer spontanément un ou deux électrons vers des substrats organiques dans des conditions réactionnelles douces et homogènes. Ils initient ainsi efficacement la formation de nouvelles liaisons par la génération d’intermédiaires radicalaires ou anioniques. Les DEO sont de sérieux rivaux aux réducteurs métalliques classiques, trop agressifs, et représentent donc une nouvelle source d’électrons réducteurs. Jusqu’à présent, ils ont été peu étudiés et les stratégies impliquant une étape de réduction initiée par des DEO ont été insuffisamment explorées malgré leur potentiel synthétique et leur modularité. Par conséquent, leur champ d’application reste assez restreint.

Figure 1. Exemples de donneurs d’électrons organiques  (DEO) et leur équilibre rédox.

Depuis quelques années, l’équipe PCR s’intéresse à cette thématique afin de développer la chimie des réducteurs organiques et d’étendre leurs champs d’application. De par sa solide expérience dans le domaine de la chimie radicalaire, ce travail a mené à la découverte de réactions inédites assistées par mono- ou bi-transfert d’électrons et à la préparation de nouvelles classes de composés avec de fortes activités biologiques (agents anti-infectieux, anti-cancéreux ou actifs sur le système nerveux central).[2]  La stratégie de synthèse utilisant le TDAE a permis par exemple la synthèse de divers dérivés hétérocycliques (nitro-benzyle, quinone, quinoxaline, benzoxazole) en série racémique[3] ou diastéréosélective[4] (Schéma 1). Nous avons également démontré que l’utilisation de réducteurs plus puissants, tel que SED, permettait de nouvelles approches de synthèse, appliquées à la réduction de dérivés nucléosidiques[5] ou à l’initiation de réaction de polymérisation en chaîne[6] (Schéma 2). Cette stratégie induite par les DEO a d’ores et déjà permis d’enregistrer 330 candidats médicaments dans la Chimiothèque Nationale.

Schéma 1. Exemples de réactions initiées par TDAE.

Schéma 2. Exemples de réactions initiées par SED.

Afin d’étendre les possibilités des DEO, l’équipe PCR s’implique maintenant dans le développement de nouvelles bibliothèques de donneurs d’électrons organiques capables d’aller au-delà des limites actuelles (Figure 2). La variété des donneurs obtenus fournira ainsi une base de données exceptionnelle pour étudier les relations structure moléculaire/réactivité et mieux comprendre les facteurs qui régissent le transfert mono- ou bi-électronique, ainsi que le potentiel de réduction. Il sera ainsi possible de prédire les propriétés de nouvelles structures optimisées et donc le design de nouveaux réducteurs organiques polyvalents.

Figure 2. Séries de donneurs d’électrons organiques visées.

La forte réactivité de ces énamines à l’oxygène et parfois leur instabilité compliquent leur manipulation et leur stockage, ce qui diminue leur attractivité auprès des scientifiques. Nous nous intéressons donc à des modes alternatifs d’activation de précurseurs stables de DEO et à un système catalytique qui rendront leur usage plus pratique et permettront le développement d’approches latentes et économiques en atomes, des paramètres nécessaires pour les procédés industriels (Schéma 3). Ces systèmes latents, stable à l’air et à l’humidité, pourront être convertis  in-situ  en donneurs d’électrons par activation chimique, thermique ou par irradiation à la lumière. La version catalytique de ces réactions rédox, promue par l’effet coopératif d’un DEO et d’un donneur sacrificiel, permettra de diminuer significativement les quantités de réducteurs utilisées.

Schéma 3. A. Précurseurs de DEO stables à l’air et à l’humidité. B. Système Rédox catalytique

Les DEO obtenus seront exploités dans des réactions de réduction originales et pour l’exploration de nouvelles applications. Cette étude approfondie de leurs aptitudes et de leurs limites, ainsi que des mécanismes impliqués, permettra aux chimistes de se rendre mieux compte des capacités des DEO et élargira leur panel d’applications. Les propriétés rédox des DEO pourront être corrélées aux paramètres stériques et électroniques de leurs structures. En fonction des réactivités et sélectivités souhaitées, le réducteur organique approprié pourra être sélectionné et induire la formation d’un intermédiaire radicalaire ou anionique.

Ces nouvelles méthodologies viendront renforcer notre autre thématique, « Conception de molécules bioactives », en facilitant la synthèse de composés ciblés. Elles seront notamment des étapes clés donnant accès à de nouveaux motifs hétérocycliques à partir des produits de départs simples et ce, en un minimum d’étapes (Schéma 5). Associés à des réactions de couplage métallo-catalysées, nous pourrons ainsi préparer des dérivés polycycliques, tels que des tétrahydroquinolines et des chromanes, précurseurs de composés à potentialité anti-cancéreuse tels que les flavones et les quinolinones.  D’autres composés hétérocycliques soufrés, tels que le benzothiazole (PMX610), ou des dérivés organoséléniés sont connus pour leurs activités anti-tumorales. Les intermédiaires radicalaires ou anioniques, obtenus à partir de la réduction de dichalcogènes (S-S, Se-Se), pourront participer à des réactions de cyclisation intramoléculaires ou être additionnés sur divers électrophiles (quinoxalines). Cette méthode permettra de s’affranchir de l’utilisation d’hydrures métalliques et de phosphines classiquement utilisés.

Schéma 5. Etapes clés initiées par des DEO pour la préparation de composés à visées thérapeutiques.

Une attention particulière sera accordée au domaine de la chimie des matériaux avec l’utilisation des DEO comme initiateurs de polymérisation. Ce projet fait partie d’une collaboration avec l’équipe CROPS et a récemment fait l’objet d’une première publication dans Angewandte Chemie International Edition.⁶ Nous avons démontré que les DEO initient une polymérisation simple, efficace à température ambiante, répondant aux normes industrielles de rentabilité, d’économie d’énergie et de sécurité. Leur haute tolérance à différents groupements fonctionnels les rend compatible avec la préparation d’une large gamme de polymères de grande importance industrielle. Les études de réactivité de nos nouvelles séries de DEO permettront d’étendre notre procédé à toute une nouvelle gamme de monomères dans des conditions douces, sans métal, et sans co-initiateur (Schéma 6). Pour améliorer ce procédé hautement innovant, une étude mécanistique complète aidera à i) comprendre les étapes d’amorçage et de propagation de chaîne et ii) préparer des structures de DEO optimisées.

Schéma 6. Synthèse de polymères et co-polymères amorcée par des DEO.

En conclusion, ces projets s’inscrivent dans un contexte de développement de nouvelles méthodologies de réduction, alliant efficacité, modularité et sélectivité, et répondant aux critères de la chimie durable. En effet, les réactions de réduction sont beaucoup moins maîtrisées que les processus d’oxydation, plus largement utilisés pour la fabrication de nombreux objets du quotidien. Avec le déclin des sources fossiles, il est donc urgent de développer des voies alternatives pour accéder à ces composés fondamentaux. Les applications développées permettront d’illustrer le potentiel indéniable de ces réactifs polyvalents aux yeux de la communauté scientifique et industrielle. En terme d’avantages sociaux et économiques, ces résultats seront décisifs pour atteindre le niveau de préparation technologique élevé (TRL) exigé par le programme européen de recherche Horizon 2020 et pour accéder à l’étape de pré-industrialisation de nos concepts.

L’axe 2 vise à développer de nouvelles molécules et à étudier leurs interactions avec les systèmes biologiques. Afin de répondre aux enjeux thérapeutiques, cet axe s’inscrit dans les champs interdisciplinaires de la chimie organique et de la biologie.

Dans l’optique de développer de nouveaux agents anti-infectieux, nos recherches se concentrent sur la synthèse de molécules hétérocycliques originales possédant une activité anti-infectieuse (anti-parasitaire, anti-bactérienne ou anti-virale). Ces travaux visent à identifier de nouveaux mécanismes d’action moléculaires pour ces dérivés en vue de contourner les mécanismes de résistances développés par les agents infectieux. Parallèlement, d’autres travaux visent à développer de nouveaux agents antiprolifératifs. Dans un objectif de drugabilité, les propriétés physico-chimiques, les relations structure-activité et les paramètres pharmacocinétiques des molécules sont étudiés selon une approche Hit-to-Lead en vue de réaliser des tests in vivo sur modèle animal infecté. Notre laboratoire est membre de la Chimiothèque Nationale du CNRS mettant ainsi à disposition de la communauté scientifique les molécules issues de nos travaux.

Nos projets sont structurés autour de collaborations scientifiques à l’échelle locale, nationale et internationale à l’aide de financements par divers organismes (Agence Nationale de la Recherche, Fondation pour la Recherche Médicale, Partenariats Hubert Curien, Hôpitaux Universitaires de Marseille AP-HM, …)

Revue sur le sujet: a) J. Broggi, T. Terme, P. Vanelle, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 384-413. b) S. Zhou, H. Farwaha, J. A. Murphy, Chimia 2012, 66, 418-424. c) J. A. Murphy, J. Org. Chem. 2014, 79, 3731-3746. d) E. Doni, J. A. Murphy, Chem. Commun. 2014, 50, 6073-6087.